校花攻略-明治篇主要讲述萨摩藩士岛津忠刚的女儿敬子，受藩主―岛津斋彬之命成为斋彬的养女后，再嫁予将军―家定成为将军夫人。与年轻藩士―东乡克显相爱却被迫分离的敬子，在前往江户的当天准备自杀殉情，却被克显发现并阻止。克显将身上藩主赐予的短刀送给敬子，向敬子承诺总有一天会救出敬子，要敬子好好生存下去。敬子怀着这个信念进入大奥，不料敬子刚到大奥不久便与掌管大奥的泷山夫人产生矛盾，家定将军夹在中间左右为难。